Alzheimer: de sleutel ligt in de genen

In het eerste relatiemagazine van Amsterdam UMC, JANUS, staat een interview met Henne Holstege, biochemicus en projectleider van het 100-plus onderzoek.

Wie krijgt er alzheimer en wie niet? Met die hoofdvraag ging biochemicus Henne Holstege vijf jaar geleden op de koffie bij een honderdplusser. Ze werd projectleider van het 100-plus onderzoek. Na honderden gesprekken en talloze bloed- en weefselonderzoeken weet ze het helemaal zeker: het zit in de genen.

 

 

“We verwachten veel van een spiksplinternieuwe methode waarmee we op zoek gaan naar beschermende erfelijke factoren.”

Waarom krijgen mensen op hoge leeftijd de ziekte van Alzheimer?

“Alzheimer is een ziekte die zich langzaam openbaart. Er zijn mensen die vroeg alzheimer krijgen, maar ook op latere leeftijd. Een belangrijk kenmerk van de ziekte is dat zich langzaam eiwitten ophopen tussen, en in, de zenuwcellen in de hersenen. Uiteindelijk sterven de hersencellen af. Het ophopen begint al zo’n 20 jaar voordat patiënten er iets van merken.

Sommige mensen zijn cognitief nog helemaal gezond als ze 100 jaar of ouder zijn. Doordat de kans op dementie oploopt met de leeftijd, hebben deze mensen als het ware alle kans gehad om dement te worden en toch kregen ze de ziekte niet. Juist deze mensen onderzoeken wij. De vraag is: waaróm hebben deze mensen geen last van deze eiwitten? Bouwen zij deze eiwitten niet op? Begint de opbouw later? Ruimen ze de eiwitten misschien heel effectief op? Is het een combinatie van deze factoren? Waarschijnlijk heeft iedere cognitief gezonde honderdplusser zijn eigen unieke ‘manier’ om dementie te ontlopen.”

Wat is er ontdekt?

“We weten dat een mutatie in het PLCG2-gen dragers beschermt tegen alzheimer: zij hebben een tweevoudig gereduceerde kans om de ziekte van Alzheimer te krijgen. Onlangs ontdekten we dat deze mutatie óók beschermt tegen frontotemporale dementie en tegen Lewy body dementie. Daarnaast ontdekten we dat het effect van de mutatie in onze honderdplussers een lange-termijn bescherming biedt tegen deze ziektes. De mutatie in het PLCG2-gen is een zeldzame erfelijke variant en lang niet alle honderdplussers dragen deze variant. Maar, sommigen zijn geboren met deze mutatie en zij genieten hun hele leven al van de bescherming die ervan uitgaat. Het bijzondere is dan ook dat dit een natuurlijke bescherming is tegen dementie. Het zou natuurlijk geweldig zijn als we het beschermende effect ervan zouden kunnen nabootsen.”

Nu de betrokkenheid van het gemuteerde gen bij het voorkomen van dementie duidelijk is geworden, kunnen we het dan inspuiten zodat niemand meer alzheimer krijgt?

“We moeten eerst bekijken hoe het beschermende effect tot stand komt. Daarna kunnen we bekijken of we het effect kunnen nabootsen. De mutatie komt voornamelijk tot expressie in de cellen die betrokken zijn bij het afweersysteem, en dan vooral in bloedcellen. We zien dat hij ook tot uitdrukking komt in de afweercellen in de hersenen. Stel dat we een stofje kunnen vinden waarmee we het effect van de PLCG2-variant in die afweercellen kunnen nabootsen, dan moet je er nog steeds heel erg mee oppassen voordat je het zomaar inspuit. We moeten eerst goed begrijpen wat we precies willen aanpassen, en vervolgens moeten we alle opties langsgaan hoe we dat het beste kunnen doen.”

Wat heeft het onderzoek u zelf opgeleverd?

“Sowieso doe ik wat ik heel leuk vind. Het allermooiste zou zijn dat als ik oud ben en op mijn leven terugkijk, ik zou zien dat ik een klein beetje heb mogen bijdragen aan een oplossing voor het gruwelijke probleem dat dementie is. Het ouder worden vind ik volstrekt zinloos als het brein niet werkt. Dus eerst dementie de wereld uit en pas dan is het interessant om heel oud te worden.”

Hoe bent u deze hele exercitie gestart?

“Ik wist dat het brein van mevrouw Van Andel-Schippers, die in 2005 op 115-jarige leeftijd overleed, beschikbaar was voor onderzoek. Hoe was het toch mogelijk dat zij 115 jaar werd zonder ook maar enkele tekenen van dementie? Na een eerste onderzoek trok ik de stoute schoenen aan en ging ik zoeken naar gezonde honderdplussers. Ik wilde het erfelijk materiaal van haar vergelijken met dat van andere niet-demente leeftijdgenoten. Achteraf gezien was het misschien een beetje naïef van mij om zo’n grote cohortstudie te beginnen, want je krijgt te maken met allerlei reguleringen en wettelijke voorschriften. Dat ik dat destijds nog niet goed op mijn netvlies had, is achteraf misschien een zegen, want wie weet was deze studie er misschien niet geweest.

Tussen al het onderzoek naar dementie en alzheimer is de invalshoek van ons onderzoek een bijzondere. Wij kijken niet naar zieke mensen, maar primair naar gezonde honderdplussers. We krijgen nu ook wereldwijd steeds meer bekendheid. Vergeet niet: de meeste mensen van boven de honderd in Nederland vertonen wél tekenen van dementie, dus de bejaarden uit ons cohort zijn echt het neusje van de zalm.”

Hoe verder?

“We willen verder zoeken naar de sleutels die in het erfelijk materiaal verborgen zijn. Met bestaande methoden is het lastig om de herhalende delen van het erfelijk materiaal te onderzoeken. Met een spiksplinternieuwe methode kan dit nu wel. We willen dus nu ook dit deel van het erfelijk materiaal bij ons onderzoek betrekken om te kijken of daar ook beschermende of juist risico-verhogende erfelijke factoren in zitten. We verwachten daar veel van.”

Tekst: Ingrid Lutke Schipholt
Foto: Mark Horn